O conceito hoje conhecido como PRP apareceu pela primeira vez no campo da hematologia na década de 1970.Os hematologistas cunharam o termo PRP há décadas na tentativa de descrever o plasma obtido a partir de contagens de plaquetas acima dos valores basais no sangue periférico.Mais de uma década depois, o PRP foi utilizado na cirurgia maxilofacial como uma forma de fibrina rica em plaquetas (PRF).O conteúdo de fibrina neste derivado do PRP é de grande valor pelas suas propriedades adesivas e homeostáticas, enquanto o PRP possui propriedades anti-inflamatórias persistentes e estimula a proliferação celular.Finalmente, por volta da década de 1990, o PRP tornou-se popular e, eventualmente, a tecnologia foi transferida para outras áreas médicas.Desde então, esta biologia positiva tem sido extensivamente estudada e aplicada no tratamento de diversas lesões músculo-esqueléticas em atletas profissionais, contribuindo ainda mais para a sua ampla atenção mediática.Além de ser eficaz em ortopedia e medicina esportiva, o PRP é utilizado em oftalmologia, ginecologia, urologia e cardiologia, pediatria e cirurgia plástica.Nos últimos anos, o PRP também tem sido elogiado por dermatologistas pelo seu potencial no tratamento de úlceras cutâneas, revisão de cicatrizes, regeneração de tecidos, rejuvenescimento da pele e até queda de cabelo.
Considerando o fato de que o PRP é conhecido por manipular diretamente os processos de cicatrização e inflamação, a cascata de cura deve ser introduzida como referência.O processo de cicatrização é dividido em quatro etapas: hemostasia;inflamação;proliferação celular e matricial e, finalmente, remodelação da ferida.
1. Cura de tecidos
Uma cascata de cicatrização de tecidos é ativada, um processo que leva à agregação plaquetária, formação de coágulos e desenvolvimento de uma matriz extracelular temporária (ECM. As plaquetas então aderem ao colágeno exposto e às proteínas da ECM, desencadeando a presença de grânulos α na liberação de Moléculas Bioativas.As plaquetas contêm uma variedade de moléculas bioativas, incluindo fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas, bem como mediadores pró-inflamatórios, como prostaglandinas, ciclina prostática, histamina, tromboxano, serotonina e bradicinina.
A fase final do processo de cicatrização depende da remodelação da ferida.A remodelação dos tecidos é rigorosamente regulada para estabelecer um equilíbrio entre as respostas anabólicas e catabólicas.Durante esta fase, o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento transformador (TGF-β) e a fibronectina estimulam a proliferação e migração de fibroblastos, bem como a síntese de componentes da MEC.No entanto, o momento da maturação da ferida depende em grande parte da gravidade da ferida, das características individuais e da capacidade específica de cicatrização do tecido lesionado, e certos fatores fisiopatológicos e metabólicos podem afetar o processo de cicatrização, como isquemia tecidual, hipóxia, infecção. , Desequilíbrios dos fatores de crescimento e até doenças relacionadas à síndrome metabólica.
Um microambiente pró-inflamatório que interfere no processo de cicatrização.Para complicar, existe também uma elevada actividade de protease que inibe a acção natural do factor de crescimento (GF).Além de possuir propriedades mitogênicas, angiogênicas e quimiotáticas, o PRP também é uma fonte rica de muitos fatores de crescimento, biomoléculas que podem neutralizar os efeitos deletérios nos tecidos inflamados, controlando a inflamação exacerbada e estabelecendo estímulos anabólicos.Dadas essas propriedades, os pesquisadores podem encontrar um grande potencial no tratamento de uma variedade de lesões complexas.
2. Citocina
As citocinas no PRP desempenham papéis importantes na manipulação dos processos de reparo tecidual e na regulação do dano inflamatório.As citocinas antiinflamatórias são um amplo espectro de moléculas bioquímicas que medeiam respostas de citocinas pró-inflamatórias, induzidas principalmente por macrófagos ativados.As citocinas antiinflamatórias interagem com inibidores específicos de citocinas e receptores solúveis de citocinas para modular a inflamação.Os antagonistas dos receptores da interleucina (IL)-1, IL-4, IL-10, IL-11 e IL-13 são classificados como as principais citocinas anti-inflamatórias.Dependendo do tipo de ferida, algumas citocinas, como interferon, fator inibidor da leucemia, TGF-β e IL-6, podem apresentar efeitos pró ou antiinflamatórios.TNF-α, IL1 e IL-18 possuem certos receptores de citocinas que podem inibir os efeitos pró-inflamatórios de outras proteínas [37].A IL-10 é uma das citocinas anti-inflamatórias mais potentes, pode regular negativamente as citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α, e regular positivamente as citocinas anti-inflamatórias.Estes mecanismos contra-reguladores desempenham papéis críticos na produção e função de citocinas pró-inflamatórias.Além disso, certas citocinas podem desencadear respostas de sinalização específicas que estimulam os fibroblastos, que são essenciais para a reparação tecidual.As citocinas inflamatórias TGFβ1, IL-1β, IL-6, IL-13 e IL-33 estimulam os fibroblastos a se diferenciarem em miofibroblastos e melhorarem a MEC [38].Por sua vez, os fibroblastos secretam citocinas TGF-β, IL-1β, IL-33, CXC e quimiocinas CC, que promovem respostas pró-inflamatórias ativando e recrutando células imunes, como macrófagos.Estas células inflamatórias desempenham múltiplas funções no local da ferida, principalmente promovendo a limpeza da ferida – bem como a biossíntese de quimiocinas, metabolitos e factores de crescimento, que são essenciais para a remodelação de novos tecidos.Assim, as citocinas presentes no PRP desempenham um papel importante na estimulação das respostas imunes mediadas pelo tipo celular, conduzindo a resolução da fase inflamatória.Na verdade, alguns pesquisadores denominaram esse processo de “inflamação regenerativa”, sugerindo que a fase inflamatória, apesar da inquietação do paciente, é uma etapa crítica necessária para que o processo de reparo tecidual chegue a uma conclusão bem-sucedida, dados os mecanismos epigenéticos pelos quais os sinais inflamatórios promovem a regeneração celular. plasticidade.
3. Fibrina
As plaquetas carregam vários fatores relacionados ao sistema fibrinolítico que podem regular positivamente ou negativamente a resposta fibrinolítica.A relação temporal e a contribuição relativa dos componentes hematológicos e da função plaquetária na degradação do coágulo continuam sendo uma questão digna de ampla discussão na comunidade.A literatura apresenta muitos estudos focando apenas nas plaquetas, que são conhecidas por sua capacidade de influenciar o processo de cicatrização.Apesar de numerosos estudos notáveis, outros componentes hematológicos, como os fatores de coagulação e o sistema fibrinolítico, também demonstraram contribuir importantes para o reparo eficaz de feridas.Por definição, a fibrinólise é um processo biológico complexo que depende da ativação de certas enzimas para facilitar a degradação da fibrina.A resposta fibrinolítica foi sugerida por outros autores que os produtos de degradação da fibrina (fdp) podem na verdade ser agentes moleculares responsáveis por estimular o reparo tecidual, uma sequência de eventos biológicos importantes antes da deposição e remoção da fibrina da angiogênese, necessária para a cicatrização de feridas.A formação de um coágulo após a lesão atua como uma camada protetora que protege o tecido da perda de sangue, da invasão por agentes microbianos e também fornece uma matriz temporária através da qual as células podem migrar durante o reparo.O coágulo é devido à clivagem do fibrinogênio pelas serina proteases e às plaquetas agregadas na rede fibrosa de fibrina reticulada.Esta reação inicia a polimerização dos monômeros de fibrina, o principal evento na formação de coágulos sanguíneos.Os coágulos também podem atuar como reservatórios de citocinas e fatores de crescimento, que são liberados após a desgranulação das plaquetas ativadas.O sistema fibrinolítico é fortemente regulado pela plasmina e desempenha um papel fundamental na promoção da migração celular, na biodisponibilidade do fator de crescimento e na regulação de outros sistemas de protease envolvidos na inflamação e regeneração dos tecidos.Componentes-chave na fibrinólise, como o receptor do ativador do plasminogênio da uroquinase (uPAR) e o inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), são conhecidos por serem expressos em células-tronco mesenquimais (MSCs), um tipo de célula especializada necessária para o sucesso da cicatrização de feridas.
4. Migração Celular
A ativação do plasminogênio através da associação uPA-uPAR é um processo que promove a migração de células inflamatórias, pois aumenta a proteólise extracelular.Como o uPAR não possui domínios transmembrana e intracelular, a proteína requer co-receptores como integrinas e vitreínas para regular a migração celular.Além disso, a ligação do uPA-uPAR resultou no aumento da afinidade do uPAR pelas conexinas e integrinas vítreas, promovendo a adesão celular.O inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1), por sua vez, desengata as células, destruindo a upar-vitreína e a integrina- quando se liga ao uPA do complexo uPA-upar-integrina na superfície celular. Interação de voxels de vidro.
No contexto da medicina regenerativa, as células estaminais mesenquimais são mobilizadas a partir da medula óssea no contexto de lesões graves de órgãos e, portanto, podem ser encontradas na circulação de pacientes com fraturas múltiplas.No entanto, em certas circunstâncias, como insuficiência renal em fase terminal, insuficiência hepática em fase terminal ou durante o início da rejeição após transplante cardíaco, estas células podem não ser detectáveis no sangue [66].Curiosamente, essas células progenitoras mesenquimais (estromais) derivadas da medula óssea humana não podem ser detectadas no sangue de indivíduos saudáveis [67].Um papel para o uPAR na mobilização de células-tronco mesenquimais da medula óssea também foi proposto anteriormente, semelhante ao que ocorre na mobilização de células-tronco hematopoiéticas (HSC).Varabaneni et al.Os resultados mostraram que o uso do fator estimulador de colônias de granulócitos em camundongos deficientes em uPAR causou a falha das MSCs, reforçando novamente o papel de suporte do sistema fibrinolítico na migração celular.Outros estudos também mostraram que os receptores uPA ancorados em glicosilfosfatidilinositol regulam a adesão, migração, proliferação e diferenciação ativando certas vias de sinalização intracelular, como segue: fosfatidilinositol pró-sobrevivência 4,5-bifosfato 3-quinase/Akt e vias de sinalização ERK1/2 e quinase de adesão (FAK).
As MSCs demonstraram ainda mais importância no contexto da cicatrização de feridas.Por exemplo, ratinhos deficientes em plasminogénio exibiram atrasos graves nos eventos de cicatrização de feridas, sugerindo que a plasmina está criticamente envolvida neste processo.Em humanos, a perda de plasmina também pode levar a complicações na cicatrização de feridas.A interrupção do fluxo sanguíneo pode inibir significativamente a regeneração dos tecidos, o que explica por que estes processos regenerativos são mais desafiadores em pacientes diabéticos.
5. Monócitos e Sistemas de Regeneração
De acordo com a literatura, há muita discussão sobre o papel dos monócitos na cicatrização de feridas.Os macrófagos são derivados principalmente de monócitos sanguíneos e desempenham um papel importante na medicina regenerativa [81].Como os neutrófilos secretam IL-4, IL-1, IL-6 e TNF-α, essas células normalmente penetram no local da ferida aproximadamente 24-48 horas após a lesão.As plaquetas liberam trombina e fator plaquetário 4 (PF4), duas quimiocinas que promovem o recrutamento de monócitos e sua diferenciação em macrófagos e células dendríticas.Uma característica marcante dos macrófagos é a sua plasticidade, ou seja, a sua capacidade de mudar de fenótipos e transdiferenciar-se em outros tipos de células, como as células endoteliais, que subsequentemente apresentam diferentes funções em resposta a diferentes estímulos bioquímicos no microambiente da ferida.As células inflamatórias expressam dois fenótipos principais, M1 ou M2, dependendo do sinal molecular local que é a fonte do estímulo.Os macrófagos M1 são induzidos por agentes microbianos e, portanto, têm mais efeitos pró-inflamatórios.Em contraste, os macrófagos M2 são tipicamente gerados por uma resposta do tipo 2 e possuem propriedades anti-inflamatórias, que são tipicamente caracterizadas por aumentos de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.Também está envolvido na reparação de tecidos através da produção de fatores de crescimento.A transição das isoformas M1 para M2 é em grande parte impulsionada pelos estágios posteriores da cicatrização de feridas, onde os macrófagos M1 desencadeiam a apoptose de neutrófilos e iniciam a depuração dessas células).A fagocitose por neutrófilos ativa uma cadeia de eventos em que a produção de citocinas é desligada, polarizando macrófagos e liberando TGF-β1.Este fator de crescimento é um regulador chave da diferenciação dos miofibroblastos e da contração da ferida, permitindo a resolução da inflamação e o início da fase proliferativa na cascata de cicatrização [57].Outra proteína altamente relacionada envolvida em processos celulares é a serina (SG).Descobriu-se que este granulado secretado por células hematopoiéticas é necessário para o armazenamento de proteínas secretadas em células imunes específicas, como mastócitos, neutrófilos e linfócitos T citotóxicos.Embora muitas células não hematopoiéticas também sintetizem serotonina, todas as células inflamatórias produzem grandes quantidades dessa proteína e a armazenam em grânulos para posterior interação com outros mediadores inflamatórios, incluindo proteases, citocinas, quimiocinas e fator de crescimento.Cadeias de glicosaminoglicanos (GAG) carregadas negativamente no SG parecem ser críticas para a homeostase dos grânulos secretores, pois podem se ligar e facilitar o armazenamento de componentes granulares substancialmente carregados de maneira específica para células, proteínas e cadeias de GAG.Em relação ao seu envolvimento no PRP, Woulfe e colegas demonstraram anteriormente que a deficiência de SG está fortemente associada à alteração da morfologia plaquetária;defeitos no fator 4 plaquetário, beta-tromglobulina e armazenamento de PDGF nas plaquetas;má agregação e secreção plaquetária in vitro e trombose in vivo formam defeitos.Os investigadores concluíram, portanto, que este proteoglicano parece ser um regulador mestre da trombose.
Produtos ricos em plaquetas podem ser obtidos coletando e centrifugando o sangue total de um indivíduo, separando a mistura em diferentes camadas contendo plasma, plaquetas, leucócitos e leucócitos.Quando as concentrações de plaquetas são superiores aos valores basais, o crescimento ósseo e dos tecidos moles pode ser acelerado com efeitos colaterais mínimos.A aplicação de produtos de PRP autólogo é uma biotecnologia relativamente nova que continua a mostrar resultados promissores na estimulação e melhoria da cicatrização de diversas lesões teciduais.A eficácia desta abordagem terapêutica alternativa pode ser atribuída à administração tópica de uma ampla gama de fatores de crescimento e proteínas, mimetizando e apoiando processos fisiológicos de cicatrização de feridas e reparação de tecidos.Além disso, o sistema fibrinolítico tem claramente um impacto importante na reparação global dos tecidos.Além de sua capacidade de alterar o recrutamento celular de células inflamatórias e células-tronco mesenquimais, modula a atividade proteolítica em áreas de cicatrização de feridas e durante a regeneração de tecidos mesodérmicos, incluindo ossos, cartilagens e músculos, sendo, portanto, fundamental no componente da medicina musculoesquelética.
Acelerar a cura é um objetivo muito procurado por muitos profissionais da área médica, e o PRP representa uma ferramenta biológica positiva que continua a oferecer desenvolvimentos promissores na estimulação e no conjunto bem coordenado de eventos regenerativos.No entanto, como esta ferramenta terapêutica permanece complexa, especialmente porque liberta uma infinidade de factores bioactivos e os seus vários mecanismos de interacção e efeitos de sinalização, são necessários mais estudos.
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Horário da postagem: 19 de julho de 2022