Função fisiológica das plaquetas

As plaquetas (trombócitos) são pequenos pedaços de citoplasma liberados do citoplasma do megacariócito maduro na medula óssea.Embora os megacariócitos sejam o menor número de células hematopoiéticas na medula óssea, representando apenas 0,05% do número total de células nucleadas da medula óssea, as plaquetas que produzem são extremamente importantes para a função hemostática do corpo.Cada megacariócito pode produzir de 200 a 700 plaquetas.

A contagem de plaquetas de um adulto normal é (150-350) × 109/L.As plaquetas têm a função de manter a integridade das paredes dos vasos sanguíneos.Quando a contagem de plaquetas diminui para 50 × Quando a pressão arterial está abaixo de 109/L, pequenos traumas ou apenas aumento da pressão arterial podem causar manchas de estase sanguínea na pele e submucosa, e até púrpura grande.Isso ocorre porque as plaquetas podem se depositar na parede vascular a qualquer momento para preencher as lacunas deixadas pelo descolamento das células endoteliais e podem se fundir em células endoteliais vasculares, que podem desempenhar um papel importante na manutenção da integridade das células endoteliais ou na reparação das células endoteliais.Quando há poucas plaquetas, essas funções são difíceis de completar e há tendência ao sangramento.As plaquetas no sangue circulante estão geralmente em estado “estacionário”.Mas quando os vasos sanguíneos são danificados, as plaquetas são ativadas através do contato superficial e da ação de certos fatores de coagulação.As plaquetas ativadas podem liberar uma série de substâncias necessárias ao processo hemostático e exercer funções fisiológicas como adesão, agregação, liberação e adsorção.

Os megacariócitos produtores de plaquetas também são derivados de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea.As células-tronco hematopoiéticas primeiro se diferenciam em células progenitoras de megacariócitos, também conhecidas como unidade formadora de colônia megacariócito (CFU Meg).Os cromossomos no núcleo do estágio de célula progenitora são geralmente 2-3 ploidia.Quando as células progenitoras são diplóides ou tetraplóides, as células têm a capacidade de proliferar, então esta é a fase em que as linhas de megacariócitos aumentam o número de células.Quando as células progenitoras dos megacariócitos se diferenciaram ainda mais em 8-32 megacariócitos ploidia, o citoplasma começou a se diferenciar e o sistema endomembranar foi gradualmente completado.Finalmente, uma substância de membrana separa o citoplasma do megacariócito em muitas pequenas áreas.Quando cada célula está completamente separada, ela se torna uma plaqueta.Uma por uma, as plaquetas caem do megacariócito através do espaço entre as células endoteliais da parede sinusal da veia e entram na corrente sanguínea.

Tendo propriedades imunológicas completamente diferentes.A TPO é uma glicoproteína produzida principalmente pelos rins, com peso molecular de aproximadamente 80.000-90.000.Quando as plaquetas na corrente sanguínea diminuem, a concentração de TPO no sangue aumenta.As funções deste fator regulador incluem: ① aumentar a síntese de DNA em células progenitoras e aumentar o número de células poliplóides;② Estimular megacariócitos para sintetizar proteínas;③ Aumentar o número total de megacariócitos, resultando em aumento da produção de plaquetas.Atualmente, acredita-se que a proliferação e diferenciação dos megacariócitos sejam reguladas principalmente por dois fatores regulatórios nos dois estágios de diferenciação.Esses dois reguladores são o fator estimulador de colônias de megacariócitos (Meg CSF) e a trombopoietina (TPO).Meg CSF é um fator regulador que atua principalmente no estágio de células progenitoras, e seu papel é regular a proliferação de células progenitoras de megacariócitos.Quando o número total de megacariócitos na medula óssea diminui, a produção desse fator regulador aumenta.

Depois que as plaquetas entram na corrente sanguínea, elas têm funções fisiológicas apenas nos primeiros dois dias, mas sua vida útil média pode ser de 7 a 14 dias.Nas atividades hemostáticas fisiológicas, as próprias plaquetas se desintegrarão e liberarão todas as substâncias ativas após a agregação;Também pode integrar-se em células endoteliais vasculares.Além do envelhecimento e da destruição, as plaquetas também podem ser consumidas durante suas funções fisiológicas.As plaquetas envelhecidas são engolfadas no baço, fígado e tecidos pulmonares.

1. Ultraestrutura das plaquetas

Em condições normais, as plaquetas aparecem como discos ligeiramente convexos em ambos os lados, com diâmetro médio de 2-3 μm.O volume médio é de 8 μM3.As plaquetas são células nucleadas sem estrutura específica ao microscópio óptico, mas ultraestrutura complexa pode ser observada ao microscópio eletrônico.Atualmente, a estrutura das plaquetas é geralmente dividida em área circundante, área de sol gel, área de organela e área de sistema de membrana especial.

A superfície plaquetária normal é lisa, com pequenas estruturas côncavas visíveis e é um sistema canalicular aberto (SCO).A área circundante da superfície das plaquetas é composta por três partes: a camada externa, a membrana unitária e a área submembrana.A pelagem é composta principalmente por várias glicoproteínas (GP), como GP Ia, GP Ib, GP IIa, GP IIb, GP IIIa, GP IV, GP V, GP IX, etc. à TSP, trombina, colágeno, fibrinogênio, etc. É crucial que as plaquetas participem da coagulação e da regulação imunológica.A membrana unitária, também conhecida como membrana plasmática, contém partículas de proteína incorporadas na bicamada lipídica.O número e a distribuição dessas partículas estão relacionados à adesão plaquetária e à função de coagulação.A membrana contém Na+- K+- ATPase, que mantém a diferença de concentração de íons dentro e fora da membrana.A zona submembranar está localizada entre a parte inferior da membrana unitária e o lado externo do microtúbulo.A área submembrana contém filamentos submembrana e actina, que estão relacionados à adesão e agregação plaquetária.

Microtúbulos, microfilamentos e filamentos submembrana também existem na região sol-gel das plaquetas.Essas substâncias constituem o esqueleto e o sistema de contração das plaquetas, desempenhando um papel importante na deformação plaquetária, na liberação de partículas, no alongamento e na contração do coágulo.Os microtúbulos são compostos de tubulina, responsável por 3% da proteína total das plaquetas.Sua principal função é manter a forma das plaquetas.Os microfilamentos contêm principalmente actina, que é a proteína mais abundante nas plaquetas e representa 15% a 20% da proteína plaquetária total.Os filamentos submembrana são principalmente componentes de fibra, que podem ajudar a proteína de ligação à actina e a actina a se reticularem em feixes.Com base na presença de Ca2+, a actina coopera com a protrombina, contratina, proteína de ligação, co-actina, miosina, etc. para completar a mudança na forma das plaquetas, formação de pseudópodes, contração celular e outras ações.

Tabela 1 Principais Glicoproteínas da Membrana Plaquetária

A área das Organelas é a área onde existem muitos tipos de Organelas nas plaquetas, o que tem um impacto vital na função das plaquetas.É também um centro de pesquisa na medicina moderna.Os componentes mais importantes na área das organelas são várias partículas, como partículas α, partículas densas （ partículas δ) e lisossomos （ partículas λ, etc., consulte a Tabela 1 para obter detalhes.α Os grânulos são os locais de armazenamento nas plaquetas que podem secretar proteínas.Existem mais de dez partículas α em cada plaqueta.A Tabela 1 lista apenas os componentes relativamente principais e, de acordo com a pesquisa do autor, descobriu-se que α Existem mais de 230 níveis de fatores derivados de plaquetas (PDF) presentes nos grânulos.Proporção de partículas densas α As partículas são ligeiramente menores, com um diâmetro de 250-300nm, e há 4-8 partículas densas em cada plaqueta.Actualmente, verificou-se que 65% do ADP e ATP são armazenados em partículas densas nas plaquetas, e 90% do 5-HT no sangue também são armazenados em partículas densas.Portanto, partículas densas são cruciais para a agregação plaquetária.A capacidade de liberar ADP e 5-HT também está sendo utilizada clinicamente para avaliar a função de secreção plaquetária.Além disso, esta região também contém mitocôndrias e lisossomos, que também é um ponto importante de pesquisa no país e no exterior este ano.O Prémio Nobel de Fisiologia e Medicina de 2013 foi atribuído a três cientistas, James E. Rothman, Randy W. Schekman e Thomas C. Sü dhof, pela descoberta dos mistérios dos mecanismos de transporte intracelular.Existem também muitos campos desconhecidos no metabolismo de substâncias e energia nas plaquetas através de corpos intracelulares e lisossomos.

A área especial do sistema de membrana inclui OCS e sistema tubular denso (DTS).OCS é um sistema de tubulação tortuoso formado pela superfície das plaquetas que afunda no interior das plaquetas, aumentando bastante a área de superfície das plaquetas em contato com o plasma.Ao mesmo tempo, é um canal extracelular para que várias substâncias entrem nas plaquetas e liberem vários conteúdos particulados das plaquetas.O pipeline DTS não está conectado ao mundo exterior e é um local para a síntese de substâncias dentro das células sanguíneas.

2. A função fisiológica das plaquetas

A principal função fisiológica das plaquetas é participar da hemostasia e da trombose.As atividades funcionais das plaquetas durante a hemostasia fisiológica podem ser divididas em dois estágios: hemostasia inicial e hemostasia secundária.As plaquetas desempenham um papel importante em ambos os estágios da hemostasia, mas os mecanismos específicos pelos quais funcionam ainda diferem.

1) A função hemostática inicial das plaquetas

O trombo formado durante a hemostasia inicial é principalmente um trombo branco, e reações de ativação como adesão, deformação, liberação e agregação plaquetária são mecanismos importantes no processo de hemostasia primária.

I. Reação de adesão plaquetária

A adesão entre plaquetas e superfícies não plaquetárias é chamada de adesão plaquetária, que é o primeiro passo na participação em reações hemostáticas normais após dano vascular e um passo importante na trombose patológica.Após a lesão vascular, as plaquetas que fluem através deste vaso são ativadas pela superfície do tecido sob o endotélio vascular e aderem imediatamente às fibras de colágeno expostas no local da lesão.Aos 10 minutos, as plaquetas depositadas localmente atingiram o seu valor máximo, formando coágulos sanguíneos brancos.

Os principais fatores envolvidos no processo de adesão plaquetária incluem glicoproteína de membrana plaquetária Ⅰ (GP Ⅰ), fator de von Willebrand (fator vW) e colágeno no tecido subendotelial.Os principais tipos de colágeno presentes na parede vascular são os tipos I, III, IV, V, VI e VII, dentre os quais os colágenos tipos I, III e IV são os mais importantes para o processo de adesão plaquetária em condições de fluxo.O fator vW é uma ponte que liga a adesão das plaquetas ao colágeno tipo I, III e IV, e o receptor específico da glicoproteína GP Ib na membrana plaquetária é o principal local de ligação ao colágeno plaquetário.Além disso, as glicoproteínas GP IIb/IIIa, GP Ia/IIa, GP IV, CD36 e CD31 da membrana plaquetária também participam da adesão ao colágeno.

II.Reação de agregação plaquetária

O fenômeno da adesão das plaquetas umas às outras é chamado de agregação.A reação de agregação ocorre com a reação de adesão.Na presença de Ca2+, a glicoproteína GPIIb/IIIa da membrana plaquetária e o fibrinogênio agregam as plaquetas dispersas.A agregação plaquetária pode ser induzida por dois mecanismos diferentes, um é vários indutores químicos e o outro é causado por tensão de cisalhamento sob condições de fluxo.No início da agregação, as plaquetas mudam do formato de disco para o formato esférico e projetam alguns pseudopés que parecem pequenos espinhos;Ao mesmo tempo, a desgranulação plaquetária refere-se à liberação de substâncias ativas como ADP e 5-HT que foram originalmente armazenadas em partículas densas.A liberação de ADP, 5-HT e a produção de algumas Prostaglandinas são muito importantes para a agregação.

O ADP é a substância mais importante para a agregação plaquetária, especialmente o ADP endógeno liberado pelas plaquetas.Adicionar uma pequena quantidade de ADP (concentração de 0,9) à suspensão de plaquetas μ Abaixo de mol/L), pode causar agregação plaquetária rapidamente, mas despolimerizar rapidamente;Se doses moderadas de ADP (1,0) forem adicionadas μ Em torno de mol/L, uma segunda fase de agregação irreversível ocorre logo após o final da primeira fase de agregação e da fase de despolimerização, que é causada pelo ADP endógeno liberado pelas plaquetas;Se uma grande quantidade de ADP for adicionada, causa rapidamente uma agregação irreversível, que entra diretamente na segunda fase de agregação.A adição de diferentes doses de trombina à suspensão plaquetária também pode causar agregação plaquetária;E semelhante ao ADP, à medida que a dosagem aumenta gradativamente, a agregação reversível pode ser observada apenas desde a primeira fase até o aparecimento de duas fases de agregação, e então entrando diretamente na segunda fase de agregação.Como o bloqueio da liberação de ADP endógeno com adenosina pode inibir a agregação plaquetária causada pela trombina, sugere-se que o efeito da trombina pode ser causado pela ligação da trombina aos receptores de trombina na membrana celular das plaquetas, levando à liberação de ADP endógeno.A adição de colágeno também pode causar agregação plaquetária em suspensão, mas geralmente acredita-se que apenas a agregação irreversível na segunda fase seja causada pela liberação endógena de ADP causada pelo colágeno.As substâncias que geralmente podem causar agregação plaquetária podem reduzir o AMPc nas plaquetas, enquanto aquelas que inibem a agregação plaquetária aumentam o AMPc.Portanto, atualmente acredita-se que a diminuição do AMPc possa causar aumento de Ca2+ nas plaquetas, promovendo a liberação de ADP endógeno.O ADP causa agregação plaquetária, o que requer a presença de Ca2+ e fibrinogênio, além de consumo de energia.

O papel da prostaglandina plaquetária O fosfolipídio da membrana plasmática das plaquetas contém ácido araquidônico e a célula plaquetária contém ácido fosfatídico A2.Quando as plaquetas são ativadas na superfície, a Fosfolipase A2 também é ativada.Sob a catálise da Fosfolipase A2, o ácido araquidônico é separado dos fosfolipídios na membrana plasmática.O ácido araquidônico pode formar uma grande quantidade de TXA2 sob a catálise da ciclooxigenase plaquetária e da tromboxano sintase.O TXA2 reduz o AMPc nas plaquetas, resultando em uma forte agregação plaquetária e efeito vasoconstritor.O TXA2 também é instável, por isso se transforma rapidamente em um TXB2 inativo.Além disso, as células endoteliais vasculares normais contêm prostaciclina sintase, que pode catalisar a produção de prostaciclina (PGI2) a partir de plaquetas.A PGI2 pode aumentar o AMPc nas plaquetas, por isso tem um forte efeito inibitório na agregação plaquetária e na vasoconstrição.

A adrenalina pode ser passada através de α 2. A mediação do receptor adrenérgico pode causar agregação plaquetária bifásica, com concentração de (0,1 ~ 10) μ Mol/L.Trombina em baixas concentrações (<0,1 μ Em mol/L, a agregação da primeira fase das plaquetas é causada principalmente por PAR1; Em altas concentrações (0,1-0,3) μ Em mol/L, a agregação da segunda fase pode ser induzida por PAR1 e PAR4 . Fortes indutores de agregação plaquetária também incluem fator ativador plaquetário (PAF), colágeno, fator vW, 5-HT, etc. A agregação plaquetária também pode ser induzida diretamente por ação mecânica sem qualquer indutor. Este mecanismo funciona principalmente em trombose arterial, como aterosclerose.

III.Reação de liberação de plaquetas

Quando as plaquetas são submetidas a estimulação fisiológica, elas são armazenadas em partículas densas α. O fenômeno de muitas substâncias em partículas e lisossomos serem expelidas das células é chamado de reação de liberação.A função da maioria das plaquetas é alcançada através dos efeitos biológicos de substâncias formadas ou liberadas durante a reação de liberação.Quase todos os indutores que causam agregação plaquetária podem causar reação de liberação.A reação de liberação geralmente ocorre após a agregação da primeira fase das plaquetas, e a substância liberada pela reação de liberação induz a agregação da segunda fase.Os indutores que causam reações de liberação podem ser divididos aproximadamente em:

eu.Indutor fraco: ADP, adrenalina, norepinefrina, vasopressina, 5-HT.

ii.Indutores médios: TXA2, PAF.

iii.Indutores fortes: trombina, enzima pancreática, colágeno.

2) O papel das plaquetas na coagulação sanguínea

As plaquetas participam principalmente de várias reações de coagulação através de fosfolipídios e glicoproteínas de membrana, incluindo adsorção e ativação de fatores de coagulação (fatores IX, XI e XII), formação de complexos promotores de coagulação na superfície das membranas fosfolipídicas e promoção da formação de protrombina.

A membrana plasmática na superfície das plaquetas liga-se a vários fatores de coagulação, como fibrinogênio, fator V, fator XI, fator XIII, etc. α As partículas também contêm fibrinogênio, fator XIII e alguns fatores plaquetários (PF), entre os quais PF2 e PF3 promovem a coagulação sanguínea.O PF4 pode neutralizar a heparina, enquanto o PF6 inibe a fibrinólise.Quando as plaquetas são ativadas na superfície, elas podem acelerar o processo de ativação superficial dos fatores de coagulação XII e XI.Estima-se que a superfície fosfolipídica (PF3) fornecida pelas plaquetas acelere a ativação da protrombina em 20.000 vezes.Após conectar os fatores Xa e V à superfície desse fosfolipídio, eles também podem ser protegidos dos efeitos inibitórios da antitrombina III e da heparina.

Quando as plaquetas se agregam para formar um trombo hemostático, o processo de coagulação já ocorreu localmente e as plaquetas expuseram grande quantidade de superfícies fosfolipídicas, proporcionando condições extremamente favoráveis ​​para a ativação do fator X e da protrombina.Quando as plaquetas são estimuladas por colágeno, trombina ou caulim, a esfingomielina e a fosfatidilcolina na parte externa da membrana plaquetária são substituídas por fosfatidil etanolamina e fosfatidilserina no interior, resultando no aumento de fosfatidil etanolamina e fosfatidilserina na superfície da membrana.Os grupos fosfatidil acima invertidos na superfície das plaquetas participam da formação de vesículas na superfície da membrana durante a ativação plaquetária.As vesículas se desprendem e entram na circulação sanguínea para formar microcápsulas.As vesículas e microcápsulas são ricas em fosfatidilserina, que auxilia na montagem e ativação da protrombina e participa do processo de promoção da coagulação sanguínea.

Após a agregação plaquetária, sua α A liberação de vários fatores plaquetários nas partículas promove a formação e o aumento de fibras sanguíneas e retém outras células sanguíneas para formar coágulos.Portanto, embora as plaquetas se desintegrem gradualmente, os êmbolos hemostáticos ainda podem aumentar.As plaquetas deixadas no coágulo sanguíneo possuem pseudópodes que se estendem até a rede de fibras sanguíneas.As proteínas contráteis nessas plaquetas se contraem, fazendo com que o coágulo sanguíneo se retraia, espremendo o soro e tornando-se um tampão hemostático sólido, selando firmemente a lacuna vascular.

Ao ativar as plaquetas e o sistema de coagulação na superfície, ativa também o sistema fibrinolítico.A Plasmina e seu ativador contido nas plaquetas serão liberados.A liberação de serotonina das fibras sanguíneas e plaquetas também pode fazer com que as células endoteliais liberem ativadores.Porém, devido à desintegração das plaquetas e à liberação de PF6 e outras substâncias que inibem as proteases, elas não são afetadas pela atividade fibrinolítica durante a formação de coágulos sanguíneos.

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